在知名肿瘤学杂志“Targeted Oncology”的采访中，德克萨斯大学MD安德森癌症中心内分泌肿瘤学教授兼系主任Maria E. Cabanillas博士讨论了拉罗替尼在甲状腺癌患者治疗中的应用以及两项拉罗替尼试验的结果。 2018年12月26日，拉罗替尼（Vitrakvi）获得了FDA的批准，用于治疗携带NTRK(也称为TRK)融合的晚期或转移性实体瘤患者，是第一个不限癌种的靶向药物。因此，其成为一种有望用于甲状腺癌治疗的新选择。尽管在甲状腺髓样癌中未发现这些融合，但这些融合在分化型甲状腺癌和未分化型甲状腺癌中均会发生。 两项单臂临床试验(NCT02122913和NCT02576431)探讨了拉罗替尼在甲状腺癌患者中的作用。这些研究对28名NTRK融合阳性的甲状腺癌患者进行综合分析评估，其中包括19名乳头状甲状腺癌患者、7名未分化甲状腺癌患者以及2名滤泡性甲状腺癌患者。 以下整理了Targeted Oncology的提问以及Maria E. Cabanillas博士对这些问题的解答。 目前NTRK融合阳性甲状腺癌的治疗前景如何? Cabanillas：对于携带NTRK融合的放射性碘难治性分化型甲状腺癌(包括分化型甲状腺癌)患者的治疗方案主要是运用VEGF抑制剂索拉非尼和乐伐替尼进行治疗。对于未分化型甲状腺癌，FDA唯一批准的药物是针对BRAF突变的患者。在甲状腺癌中，BRAF突变几乎不会与NTRK融合并存，因此携带NTRK融合的甲状腺癌患者没有FDA批准的药物可选择。目前FDA还没有批准任何一款专门针对NTRK融合型甲状腺癌患者的药物，这些患者将优先在临床试验的背景下接受治疗。 在甲状腺癌治疗领域的最大需求是什么? Cabanillas：对于甲状腺癌的抑制剂，我们有几种选择。FDA已经批准了2款NTRK抑制剂和2款RET抑制剂用于甲状腺癌。RET融合常见于乳头状甲状腺癌、低分化甲状腺癌和未分化型甲状腺癌，而RET突变则更常见于甲状腺髓样癌。FDA已批准达拉非尼（BRAF抑制剂）和曲美替尼（MEK抑制剂）的联合用药方案用于携带BRAF突变的甲状腺癌患者，并且在乳头状甲状腺癌中也进行了研究。我们也发现在乳头状甲状腺癌、低分化甲状腺癌和未分化型甲状腺癌中会发生ALK融合，虽然比较罕见，但也值得注意。索拉非尼和乐伐替尼都有一定的局限性，能有药物可以选择是件好事，但是这些药物对于某些患者来说并不安全，因为它们具有强大的抗血管生成活性。 拉罗替尼治疗NTRK融合型甲状腺癌的原理是什么？ Cabanillas：本次关于拉罗替尼的研究是在携带NTRK融合的儿童和成人实体瘤中展开的。为了更好的了解不同类型甲状腺癌患者的试验情况，本研究展示了甲状腺癌患者的数据。《新英格兰医学杂志》上关于拉罗替尼的原始出版物只确定这些患者患有甲状腺癌，并没有关于不同类型甲状腺癌的信息。但这些信息非常重要，因为未分化型甲状腺癌比乳头状甲状腺癌侵袭性更强，低分化甲状腺癌介于两者之间。这项研究基本上是从NTRK融合阳性实体瘤研究中提取出的甲状腺癌相关数据的子集。 该研究是如何设计的？有什么发现? Cabanillas：NTRK融合阳性成人患者口服拉罗替尼，每次/100mg，2次/日。NTRK融合阳性儿童患者采用每次100mg/m2进行治疗，2次/日，每次最高不超过100mg。研究过程持续给药，直到病情进展或者出现严重不良反应无法继续用药。参与研究的28名NTRK融合阳性甲状腺癌患者，其中包括7例未分化型甲状腺癌、19例乳头状甲状腺癌和2例滤泡性甲状腺癌。在这些患者当中，我们只发现了NTRK1和NTRK3融合的情况。 （具体研究数据参考下表) 以上这些数据的含义是什么？ Cabanillas：拉罗替尼对于携带NTRK融合阳性的分化型甲状腺患者有效，并在NTRK融合阳性的甲状腺癌中的数据令人鼓舞。然而令人激动的发现是该药物的耐受性表现非常出色。在试验中32%的患者发生了3级不良反应，只有7%的患者发生了4级/5级不良反应。大多数事件为1级和2级，包括疲劳、便秘和头晕，也有一些轻微的肝功能异常、外周性水肿和咳嗽。如果这些患者将接受多年的全身治疗，药物的耐受性是非常重要的，因为它影响着我们的生活质量（尽管在这项研究中没有测量生活质量）。 拉罗替尼在临床试验中的下一步计划是什么? Cabanillas：我们在甲状腺癌方面最关注的领域将是未分化型甲状腺癌，并试图提高29%的ORR。由于未分化型甲状腺癌和NTRK融合病例都很罕见，因此供接受研究的患者很少。我认为我们需要继续了解这些反应是否可以进一步改进。例如，与免疫疗法联合治疗。因为这些患者大多有很高的PD-L1评分，此外，在新辅助治疗中使用拉罗替尼，可能需要手术。这些规模很小的研究或许将来需要在全球范围内注册病例，是很有可能的。
使用拉罗替尼的患者总体客观缓解率(ORR)为75%。分化型甲状腺癌患者的ORR为90%，而未分化型甲状腺癌患者的ORR为29%。拉罗替尼在研究中同时表现出较小的毒副作用和良好的耐受性。
这项研究的缓解率很好，整体的客观缓解率（ORR）达到75%，在分化型甲状腺癌中的ORR达到90%，在分化型甲状腺癌中，有2例完全缓解，17例部分缓解，并且没有病例出现疾病进展。虽然在未分化型甲状腺癌中的客观缓解率只有29%，相比于分化型甲状腺癌中要低很多，但是对于未分化型甲状腺癌而言，这是一组令人振奋的数据：无完全缓解病例、2例部分缓解、1例疾病稳定、3例疾病进展（进展对于这三例病例来说也是最佳的结果）。并且本次研究的中位缓解持续时间（DoR）为1.9~4.1个月。
参考文献：
Cabanillas M E, Drilon A, Farago A F, et al. 1916P Larotrectinib treatment of advanced TRK fusion thyroid cancer [J]. Annals of Oncology, 2020, 31(S4): S1086.
